Hvorfor blodkoagulerings-kaskaden utfordrer evolusjonen

Jonathan McLatchie; 24. august 2023. Oversatt herfra

I går, i den første av en serie på tre artikler (her), oppsummerte jeg detaljene i blod koagulerings-kaskaden hos virveldyr. Nå, i en andre del, vil jeg se på hvorfor koagulasjon utgjør en betydelig utfordring for evolusjonære forklaringer. Dette er for å sette scenen for del tre der jeg vil evaluere et spesielt forsøk på å tilby en evolusjonær beretning om blod- koagulering av biokjemikeren Russell Doolittle.
Hvilke komponenter er avgjørende for koaguleringskaskaden? Hvis vi begrenser vår analyse, for enkelhets skyld, til de komponentene som utgjør den vanlige veien (dvs. etter konvergensen av de indre og ytre veiene), inkluderer de essensielle proteinene fibrinogen, protrombin, faktor X og faktor V. I fravær av fibrinogen (en tilstand kjent som afibrinogenemi), vil det mesh-lignende nettverket som stabiliserer blod koaguleringen ikke dannes.1 I fravær av protrombin er resultatet en blødningsforstyrrelse som kalles hypoprotrombinemi.2 Siden det ikke produseres trombin, dannes ikke fibrinogen. omdannet til fibrin og dermed mislykkes systemet, igjen, i å danne det mesh-lignende nettverket som er nødvendig for dannelsen av en stabil koagulering. Ved fravær av faktor V (kjent som Owrens sykdom) reduseres produksjonen av trombin betydelig, med et lignende resultat.(3) Ved fravær av faktor X (kjent som Stuart-Prowers sykdom), svekkes produksjonen av trombin, noe som igjen hindrer koagulerings-dannelse. (4)

Bilde 1. Blodkoaguleringsprosess- skjematisk vist

Nøye og finjustert
Dessuten, som Michael Behe forklarer i Darwins Black Box, må koagulasjonsprosessen være nøye og finjustert:
Hvis bare en liten mengde fibrinogen var tilgjengelig, ville det ikke dekket et sår; hvis et primitivt fibrin dannet en tilfeldig blob i stedet for et nettverk, ville det neppe stoppe blodstrømmen. Hvis den initiale virkningen av antitrombin var for rask, den initiale virkningen av trombin for sakte, eller den opprinnelige Stuart-faktoren [dvs. faktor X] eller julefaktoren [dvs. faktor IX] eller antihemofil faktor [dvs. faktor VIII] bundet for løst eller for stramt (eller hvis de ble bundet til de inaktive formene til målene deres så vel som de aktive formene), så ville hele systemet krasje.(5)
Faktisk, "kvaliteten og karakteren til fibrinklumpene som genereres i fisk og pattedyr, ser ikke ut til å være vesentlig forskjellig." (6) De tidligste virveldyrene dannet tilsynelatende fibrin-koagulering som ikke var mindre effektive eller varige enn de som ble funnet hos mennesker. Hvordan skal dette forklares med en gradvis prøving-og-feil-prosess?

Videre, når koaguleringen har begynt, må det være en mekanisme for å forhindre overdreven koagulering og for å begrense koaguleringen til skadestedet. Ellers ville resultatet være utbredt koagulering i hele kroppens blodårer, noe som fører til trombose og til slutt død. Faktisk er, "denne undertrykkelsen av aktivitet veldig viktig; det er nok protrombin i én milliliter plasma til å koagulere alt fibrinogen i hele kroppen hvis protrombinet ble omdannet til trombin."(7) Dermed kan ikke koagulasjonskaskaden utvikle seg med mindre det samtidig er en mekanisme i hånden for å kontrollere den for å forhindre overdreven og utbredt koagulering. Begge måtte oppstå samtidig. Dermed balanseres koagulasjonskaskaden på en knivsegg. å opprettholde denne delikate balansen krever intrikate mekanismer, som sikrer at koagulering oppstår når det er nødvendig for å forhindre overdreven blødning, samtidig som man forhindrer unødvendig koagulerings-dannelse som kan føre til skadelige konsekvenser som trombose. Eventuelle forstyrrelser eller ubalanser i disse reguleringsmekanismene kan føre til alvorlige blødninger eller koagulerings-forstyrrelser.

Bilde 2. Uten blodkoagulringsprosessen ville vi ikke vært her

Et proenzym og et aktiverende enzym
En annen vanskelighet er at helt fra starten vil ethvert nytt trinn som ble lagt til kaskaden trenge både et proenzym og et aktiverende enzym for å sikre at proenzymet slås på til riktig tid. Som Behe forklarer, mens man kan se for seg et enklere system der det er en direkte vei fra faktor X til fibrinogen, som omgår trombin helt, "Hvis et nytt protein ble satt inn i det trombinløse systemet ville det enten slå på systemet umiddelbart - noe som resulterer i rask død - ellers ville det ikke gjøre noe, og derfor ikke ha noen grunn til å bli valgt. På grunn av karakteren til en kaskade, ville et nytt protein umiddelbart måtte reguleres."(8) Derfor, "siden hvert trinn nødvendigvis krever flere deler, er ikke bare hele blodkoagulasjonssystemet irreduserbart komplekst, men det er også hvert trinn i forløpet. Et annet problem med det hypotetiske trombinløse systemet, som er omtalt ovenfor, er at trombin er svært effektivt til å spalte fibrinogen på spesifikke steder, og genererer fibrinmonomerer som kan polymerisere for å danne stabil koagulering. Direkte kutting av fibrinogen med faktor X alene vil ikke produsere det samme pålitelige og robuste fibrinnettverket som kreves for effektiv koaguleringsdannelse, med mindre en tidlig form for faktor X kutter fibrinogen på de samme stedene som trombin gjør.

Man kan prøve å forklare opprinnelsen til nye blodkoagulerings-faktorer ved å postulere suksessive runder med genduplisering og divergens (hvor duplikatkopien fortsatt vil være under regulering av enzymet som regulerer den opprinnelige faktoren). Et stort problem her er imidlertid at duplisering av et gen vil skape et overskudd av proteinet som genet koder for. Men overdreven ekspresjon av koagulerings-faktorer kan forstyrre den delikate balansen i koaguleringskaskaden, noe som fører til økt tendens til dannelse av blodkoagulering. For å ta ett eksempel, hos mennesker anses 2 til 4,5 g/l å være normalområdet for konsentrasjonen av fibrinogen i blodplasma.(10) En dobling av denne konsentrasjonen, som oppstår under graviditet, øker risikoen for trombose betydelig – samtidig som halvering. skaper risiko for blødning.(11) Dermed er de relative konsentrasjonene av koagulasjonsfaktorer veldig nøyaktig balansert. å forstyrre denne balansen kan føre til tilstander som dyp venetrombose, lungeemboli eller hjerneslag. For å ta et annet eksempel, har det vist seg at "Forhøyede (pro)trombinnivåer utløser dannelsen av tettpakkede fibrinpropper sammensatt av tynne fibrinfibre sammenlignet med normale koagulering. økt trombingenerering hos disse individene øker også aktiveringen av den trombinaktiverbare fibrinolysehemmeren (TAFI) in vitro. Aktivert TAFI nedregulerer fibrinolyse ved å spalte C-terminale lysinrester fra fibrin og redusere antall tPA- og plasminogenbindingssteder på fibrin. Det har blitt antydet at kombinasjonen av unormal struktur og økt TAFI-aktivering reduserer hastigheten på fibrinolyse og bidrar til økt risiko for trombose hos disse personene. (12)

Bilde 3. Sår ferdig-koagulert

Således vil et duplikat gen for blodkoagulasjonsfaktor sannsynligvis være skadelig og renset ved rensende seleksjon, i stedet bevaring. Når det gjelder dette problemet, kan man si at en genduplikeringshendelse som slår systemet ut av balanse kan bli kompensert for av en andre genduplikasjonshendelse, som skaper et nytt aktiverende enzym, og dermed bringer systemet tilbake i balanse. Blant eukaryote organismer har imidlertid et hvilket som helst bestemt gen bare en viss sannsynlighet for å bli duplisert, i løpet av en million år, på 0,01, "med hastigheter i forskjellige arter som varierer fra omtrent 0,02 ned til 0,002."(13) Dessuten, "de aller fleste av genduplikater blir stilnet i løpet av noen få millioner år, med de få overlevende som senere opplever sterk rensende seleksjon."(14) Gitt seleksjonskostnadene ved å bære et duplisert gen, og forstyrre den delikate balansen i koagulasjonskaskaden, er det usannsynlig at det vil bli beholdt lenge nok til at det aktuelle genet også kan dupliseres, noe som gjenoppretter balansen i systemet.

En utfordring til evolusjonære mekanismer
Avslutningsvis representerer forviklingene ved blod koagulering fra virveldyr, en betydelig utfordring for evolusjonære mekanismer. Prosessen med koaguleringsdannelse er i seg selv irreduserbart kompleks og må også oppstå samtidig med en mekanisme for å forhindre overdreven koagulering, og for å begrense koaguleringen til skadestedet. Fra et neo-darwinistisk perspektiv er det vanskelig å se for seg at et slikt system dukker opp ett trinn av gangen uten å gå gjennom maladaptive mellomstadier. På den annen side er en kompleks integrasjon av deler som bidrar til et høyere nivåmål, slik vi ser assosiert med koagulering, nettopp det vi kan forvente av en hypotese om design. I den tredje og siste delen av denne serien vil jeg gjennomgå Russell Doolittles forsøk på å gi en evolusjonær forklaring på denne veien.

Referanser
Se nederst i originalkilden -lenke.

Bilde 4. Jonathan McLatchie

JONATHAN MCLATCHIE
RESIDENT BIOLOG & stipendiat, SENTER FOR VITENSKAP OG KULTUR
Dr. Jonathan McLatchie har en bachelorgrad i rettsmedisinsk biologi fra University of Strathclyde, en mastergrad (M.Res) i evolusjonsbiologi fra University of Glasgow, en andre mastergrad i medisinsk og molekylær biovitenskap fra Newcastle University, og en doktorgrad i evolusjonsbiologi fra Newcastle University. Tidligere var Jonathan assisterende professor i biologi ved Sattler College i Boston, Massachusetts. Jonathan har blitt intervjuet på podcaster og radioprogrammer, inkludert "Unbelieveable?" på Premier Christian Radio og mange andre. Jonathan har snakket internasjonalt i Europa, Nord-Amerika, Sør-Afrika og Asia for å fremme beviset for design i naturen.